Un año después del asesinato de su madre, Sidney (Neve Campbell) vuelve a vivir una situación angustiosa: mientras un terrible psicópata tiene aterrorizado al barrio, su padre está siempre ausente y su novio está a punto de romper con ella.
Sidney Presscott, dos años después de los asesinatos de Woodsboro, California, vive feliz con sus amigos en el Campus de la Universidad de Windsor. El curso toca ya a su fin. Pero el día en que se estrena una película basada en la novela de la periodista Gala Weathers sobre los crímenes de Woodsboro, alguien es asesinado en el cine del campus.
Después de los terroríficos acontecimientos que tuvieron lugar en la localidad de Woodsboro, Sidney vive alejada del mundo en una casita de las montañas, intentando olvidar el pasado. Se dedica a proporcionar apoyo moral a mujeres con problemas a través del teléfono; pero, un día, alguien la llama para informarla de los asesinatos que se están produciendo durante el rodaje de "Puñaladas 3", película basada en los hechos de los que ella fue protagonista.
Cuarta entrega de la popular saga de terror "Scream". Sidney Prescott ha logrado olvidar los asesinatos cometidos en Woodsboro. Diez años después, convertida en una escritora de éxito, vuelve a su pueblo natal con motivo de la gira de promoción de su nuevo libro. Pero su regreso irá acompañado de una nueva ola de crímenes perpetrados por un viejo conocido: Ghostface.
Veinticinco años después de que una serie de brutales asesinatos conmocionara al tranquilo pueblo de Woodsboro, un nuevo asesino se ha puesto la máscara de Ghostface y comienza a perseguir a un grupo de adolescentes para resucitar los secretos del mortífero pasado del pueblo.
Tras los últimos asesinatos de Ghostface, los cuatro supervivientes abandonan Woodsboro para dar comienzo a un nuevo capítulo en la ciudad de Nueva York.