Gru (voz de Steve Carell) es un hombre deplorable que planea el acto criminal más increíble de la Historia: robar la Luna. Incitado por una madre malvada (voz de Julie Andrews), sólo encontrará un obstáculo en su camino: tres niñas huérfanas a las que tendá que cuidar temporalmente.
Ahora que el incansable y emprendedor Gru ha dejado atrás una vida dedicada a las fechorías para criar a Margo, Edith y Agnes, dispone de mucho tiempo libre para disfrutarlo con ellas, el Dr. Nefario y los minions. Pero, justo cuando empieza a adaptarse a su papel de hombre de familia, una organización mundial ultrasecreta dedicada a la lucha contra el mal llama a su puerta. Junto con su nueva compañera de aventuras, Lucy Wilde, Gru tendrá que descubrir quién es el responsable de un espectacular y malévolo plan y llevarlo ante la justicia. Y es que hace falta echar mano del mayor ex-villano del mundo para atrapar a quien aspira a ocupar ese lugar.
Balthazar Pratt, un antiguo niño estrella obsesionado con el personaje que encarnó en los años ochenta, demuestra ser el peor enemigo al que Gru ha debido enfrentarse hasta la fecha. Pero Gru contará con un inesperado aliado en su hermano gemelo Dru.
Gru, Lucy y las niñas -Margo, Edith y Agnes- dan la bienvenida a un nuevo miembro en la familia: Gru Junior, que parece llegar con el propósito de ser un suplicio para su padre. Gru tendrá que enfrentarse en esta ocasión a su nueva némesis Maxime Le Mal y su sofisticada y malévola novia Valentina, lo que obligará a la familia a tener que darse a la fuga.