En 2006, antes de lo ocurrido en RE5 y después de los eventos ocurridos en RE4, Degeneration y Revelations. Se detecta que hubo rastros de acceso indebido a archivos presidenciales secretos encontrados en la red de la Casa Blanca. El agente federal estadounidense Leon S. Kennedy se encuentra entre el grupo invitado a la Casa Blanca para investigar este incidente, pero cuando las luces se apagan repentinamente, Leon y el equipo SWAT se ven obligados a acabar con una horda de zombis misteriosos. Mientras tanto, Claire Redfield, miembro del personal de TerraSave, se encuentra con una imagen misteriosa dibujada por un joven en un país que visitó, mientras brinda apoyo a los refugiados. Atormentada por este dibujo, que parece ser una víctima de una infección viral, Claire comienza su propia investigación.