Durante siglos, dos razas han ido evolucionando en las profundidades de la Tierra: los aristocráticos y sofisticados vampiros y los brutales hombres-lobo (Lycans), cuya existencia siempre había formado parte del mundo de los mitos y las leyendas. Estas razas nocturnas son enemigas mortales y están condenadas a vivir en perpetua guerra hasta que sólo una de ellas sobreviva. En medio de este conflicto ancestral, una Guerrera Vampiro, Selene, descubre una conspiración de los Lycan para secuestrar a Michael, un joven médico. Después de seguirlo por toda la ciudad, Selene entabla una insólita relación con él, y cuando los Lycans se deciden a atacar, se interpone entre ellos y el médico. Mientras intenta salvar a Michael, descubre un plan de los Lycans para crear nuevas criaturas que combinen los poderes de ambas razas y carezcan de sus debilidades. Este proyecto, de hacerse realidad, favorecería a los Hombres-lobo.
La lucha milenaria entre depredadores ha adoptado nuevas dimensiones de violencia. Ha nacido una nueva raza en nada comparable a ninguna otra conocida. Traicionada por los de su propio clan, la guerrera vampiro Selene (Kate Beckinsale), busca venganza. Para ello, decide descubrir la verdad sobre la identidad del primer Inmortal verdadero. No es Marcus, el rey de los vampiros como se creía, sino Alexander Corvinus, padre de Marcus y de su hermano gemelo William. Selene y el híbrido Michael (Scott Speedman), protagonistas de un amor prohibido, lucharán juntos contra el poderoso Marcus, quien está decidido a liberar a su hermano preso y usar la sed de sangre de éste para llegar a dominar el mundo.
Una enemistad a muerte de siglos estalla entre dos tribus inmortales en Underworld: La rebelión de los Licántropos. La tercera película de la saga épica de Underworld retrocede en el tiempo y cuenta el origen del conflicto entre los aristocráticos vampiros, conocidos como los “Death Dealers”, y los salvajes licántropos, una línea de feroces hombres lobos. Tercera entrega de la popular saga Underworld, centrada en el conflicto existente entre los vampiros y los hombres lobo.
Después de haber pasado quince años en un estado similar al coma, la vampiro Selene (Kate Beckinsale) descubre que tiene una hija de catorce años, mitad vampiro y mitad licántropo. Cuando consiga encontrarla, tendrá que evitar que Biocom cree una raza de Super-Licántropos que acabaría con ellas. Cuarta entrega de la saga Underworld.
La vampira Selene (Kate Beckinsale) deberá defenderse de ataques brutales de los dos clanes, el de los Licántropos el de los Vampiros que la traicionaron. Con sus únicos aliados, David (Theo James) y Thomas su padre (Charles Dance), ella debe detener la guerra eterna entre Vampiros y Licántropos, aunque signifique tener que hacer un último sacrificio.